Yaşlanmak her canlı için hayatın bir parçasıdır. Özellikle bir kadınların bu döngünün getirdiği etkilerden oldukça rahatsız olduğunu hepimiz biliyoruz. Yaşlanmanın pek çok sebebi var.
Bu sebepler arasında programlanmış hücre ölümü, DNA hasarları ve toksinlerin etkisi sonucu oluşabilecek kanserleri sayabiliriz. Ayrıca yaşlanmanın en büyük nedenlerinden biri de telomer eksilmesidir.
İlk olarak telomer nedir sorusuna cevap vererek konuya giriş yapmak daha iyi olacaktır. Telomerler her bir kromozomun iki ucunda da bulunan spesifik DNA-protein yapılarıdır. Telomerler, tekrarlanan kısa DNA dizilerinden oluşmaktadır. Neden eksilir sorusuna dönecek olursam;
DNA replikasyonu sonucunda DNA kendisine eş yeni bir DNA üretir. DNA’nın 3’ ve 5’ olmak üzere iki ucu bulunmaktadır. Hücre bölüneceği zaman 3’ ucunun karşısına 5’ ucu, 5’ ucunun karşısına ise 3’ ucunun gelmesi gerekmektedir. DNA replikasyonunda yer alan DNA polimeraz enzimi sadece 3’ hidroksil grubuna bir dNTP (DNA nükleotid bazları) ekleyerek, DNA’yı 5’ ucundan 3’ ucu yönünde sentezlemeye başlar, ancak DNA polimeraz enzimi, 5’ grubundan yeni bir dNTP sentezine başlayamaz. Burada devreye RNA polimeraz girmektedir. RNA polimeraz, 5’ ucundan sentezi başlatır ve sentezlediği primer ipliğe DNA polimeraz dNTP ekleyebilir. DNA polimerazın bu özelliği, hücre üremesi için gerekli olan DNA replikasyonundaki yüksek doğruluğunun korunması için oldukça önemlidir.
DNA replikasyonu bittiği zaman, RNA polimerazın ürettiği primer ipliğin ortadan kaldırılması gerekmektedir. Yoksa yeni sentezlenen DNA da normalde bulunmayan urasil gibi nükleotidler bulunur. Bunun sonucu olarak da her DNA replikasyonu sonrasında kromozom boyu kısalır, çünkü DNA polimeraz ana zincirde 3’ ucunda (primerin çıkarıldığı uçta) yeni bir DNA sentezi başlatamaz.
Sonuç olarak kromozomların uç dizilerin replikasyonu için özel mekanizmalara ihtiyaç vardır. Telomerler burada devreye girmektedir. Telomerler, sentezlerini DNA kalıbı olmaksızın katalizleyerek telomerleri koruyan, telomeraz olarak isimlendirilen bir enzim sayesinde replike olmaktadırlar.
Telomeraz enzimi bu uç kromozom problemini, telomerik tekrar dizilerini kromozomun 3’ ucuna takarak önlemektedir.
Telomeraz, her bir döngüde yeni üretilen DNA’nın ucuyla hibritleşen RNA alt birimini baz alarak DNA’yı biraz daha uzatır ve işlem sonunda bir birim ileri kayarak aynı işlemi tekrar başlatır
Bölünen hücrelerde telomerlerin normal uzunluklarının korunması telomeraz aktivitesi ile düzenlenir. Ancak telomeraz enzimi somatik hücrelerde az miktarda bulunmaktadır. Bunun nedeni telomeraz enzimini ifade eden (eksprese eden, üreten) DNA dizisinin baskılanmış olmasıdır. Hücrede telomeraz seviyesi bittiği zaman, her hücre bölünmesinde telomer boyu yaklaşık 100 baz çifti kadar azalmaktadır. Bu durum devam ettikçe, hücrenin DNA dizisinde bozulmalar meydana gelecek ve hücrenin bölünmesi duracaktır. Hücre bölünemediği zaman artan yüzey hacim oranına, artan büyüklüğüne karşı herhangi bir cevap veremez ve bunun sonucu olarak da hücre ölümü meydana gelir. Hücre, yeni hücreler oluşturamadan öldüğü için, organizmanın genelinde yaşlanma meydana gelecektir. Sınırsız bölünme yeteneğine sahip kanser hücreleri ise telomerlerini koruma yeteneğine sahip hücrelerdir. Kanser tedavisinde telomerazın ortadan kaldırılmasıyla tedavi edilebileceği öne sürülmüştür; ancak bununla ilgili kesin bir bulguya henüz ulaşılamamıştır.
Somatik hücrelerde telomer kaybı ile yaşlılık arasında bir ilişki söz konusudur. Örneğin; Progeria da (hızlı yaşlanma hastalığı) ciddi bir telomer kısalması ve kaybı görülmektedir. Ayrıca bazı insan deri kanserlerinde (melanoma), telomeraz aktivitesindeki artış ile sonuçlanan mutasyonların, artan telomeraz seviyesinin kanser gelişimine doğrudan katkı sağlayabileceğini desteklemektedir.
Bu durumda Telomeraz ölümü durdurulabilir mi?
Peki o zaman neden hücrelere telomeraz takviyesi yapıp insan ömrü uzatmıyoruz? Çünkü bizde somatik hücre sayısı oldukça fazla ve vücudumuzun çok çeşitli yerlerine dağılmış durumda. Burada yapılabilecek bir gen tedavisi çalışması ile somatik hücrelerimize ”telomeraz” enzimini kodlayabilecek bir gen dizilimine sahip bir vektör yerleştirmek gerekmektedir. Yerleştirilecek bu vektörün aynı zamanda hiçbir hücrede toksititeye neden olmaması ve uzun süre ekspresyon yapabilme kabiliyetinde olması gerekmektedir. Böyle bir tedavi yöntemini bulmak oldukça güç, maliyetli ve oldukça iyi bir laboratuvar gerektirmektedir.
Ayrıca hücrede oluşacak telomeraz seviyesini de belirlemek güç olacaktır. Telomeraz enzimi her ne kadar kromozom boyunun küçülmesini engellese de yüksek telomeraz seviyesi kansere ve tümöre neden olmaktadır.
Büyük bir diğer sorun da, telomeraz ile yaşlanmanın (ve ölümün) ilişkisinin henüz halen tam olarak ispatlanamamış olmasıdır. Örneğin 2009 yılındaki Nobel Fizyoloji-Tıp Ödülü, ”kromozomdaki telomerler ve telomeraz enzimi tarafından nasıl korunduklarının keşfinden dolayı” Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider ve Jack W. Szostak’a verilmiştir. Bu üçlüden Elizabeth Blackburn, telomerler ile yaşlanma arasında bir kolerasyon olmasının ikili arasında bir neden sonuç ilişkisi anlamına gelmiyor olabileceğine dikkat çekmektedir. Hatta yapılan çalışmalar, telomeraz eksikliği gibi, fazlalılığının da hücre içerisinde sorunlara neden olduğunu (örneğin kanser oranlarını arttırdığını) göstermektedir. Normalde telomeraz üretemeyen hücrelerin her birine, tam da doğru miktarda telomeraz sağlamak hiç de kolay bir iş değildir. Bunlar göz önünde alındığında telomer kısalmasının net bir tedavisini bulmak için daha çok üzerinde çalışması ve gen tedavisi yöntemlerinin de daha fazla gelişmesi gerekmektedir.
Bu durumun yanı sıra;
Son zamanlarda Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi araştırmacıları tarafından yapılan bir araştırma ile, insan telomerleri laboratuvar ortamında hızlı ve etkili bir şekilde uzatıldı. Telomerleri uzatılan insan deri hücreleri, diğerlerine göre çok daha genç gibi davrandılar ve ölmek şöyle dursun, 40’dan fazla kez bölünmeye devam ettiler.
Burada uygulanan prosedürde de kullanılan, birçok ilaçta kullanılan etken maddeyle aynı, ‘ modifiye RNA ‘.
Bu araştırma ile hücrelerin ömrü uzatılıyor ve bu her şeyden önce ilaç testlerin daha sağlıklı ve uzun süre yapılabileceğini, hastalık modellemelerinin daha kolaylıkla yapılabileceğini gösteriyor. Bulunan yöntem ile telomer uzunluğu 1000 nükleotit kadar uzatıldı ve böylece insan yılıyla bir kaç yıl fazla ömüre tekabül ediyor. Araştırma 26 Ocak 2015 tarihinde FASEB Journal ‘de yayımlandı.
Prosedürde mRNA (messenger -mesajcı- RNA)’nın modifiye bir versiyonu kullanıldı. Bu mRNA hangi proteinin kodunu taşıyor? derseniz, ‘ telomeraz ‘denen, kök hücreler tarafından sentezlenen, telomer uzamasında görev alan, kök hücrelerde çıkça bulunan ve de doğal olarak hücrede bulunan bir enzimin aktif (görev yapan ya da substrata bağlanan) kısmı olan TERT bileşeninin kodunu taşıyor. Burada moleküler biyolojinin cilveleriyle karşı karşıyayız. TERT, telomerleri uzatan, sonlarına TTAGGG nükleotit dizilimlerini ekleyen, ve bölünme sayısını artıran bir görev yapıyor. Ama telomerlerin sürekli uzaması iyi bir anlam ifade etmez çünkü sürekli bölünme kanserli hücre oluşumuna sebebiyet verir. Bizim modifiye mRNA’mız ise çok avantaj sağlıyor çünkü TERT’in hücre içinde biraz daha uzun süre kalıp görev yapmasını sağladıktan sonra (yaklaşık 48 saat) yok oluyor ve uzatılmış telomerler yeniden sağlıklı bir şekilde hücre bölündükçe kısalmaya devam ediyor.
Birkaç gün içinde üst üste 3 ayrı uygulamada insan kas ve deri hücrelerinde sağlıklı bir şekilde telomer uzamasını sağladılar:
Modifiye RNA ‘yı birkaç gün içinde bir çalışma için çok küçük bir sayı olan üç uygulamada deneyerek insan kas ve deri hücrelerinde sağlıklı bir şekilde telomer uzatılması başarıldı. 1.000 nükleotit eklenmesiyle yaklaşık %10`luk bir uzama kaydedildi ve söz konusu hücrelerde, normal telomere sahip hücrelere oranla ortalama 40 bölünme fazladan kaydedildi.
Bu yeni yaklaşım, yaşlılığa bağlı hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde yeni bir yol açmakta. Aynı zamanda, telomer kısalması ile ilişkilendirilen, hastayı elden ayaktan düşüren genetik hastalıklar için de bu potansiyel tedaviden yararlanılabilecek.
Önceki çalışmalar ise Duchenne muskuler distrofi hastası erkeklerin kas kök hücrelerinin sağlıklı erkeklerden çok daha kısa telomere sahip olduğunu gösterdi. Bu sonuç, hücrelerin yeni kaslar yapmak için nasıl çalıştığı ya da çalışmadığını anlayabilmemizi sağlamasının yanı sıra, hasarlı hücrelerin laboratuvar ortamındaki sınırlı büyüme yeteneğinin de açıklanabilmesine yardımcı oldu.
Araştırmacılar tekniklerinin ve yöntemin diğer hücre çeşitlerinde de çalışıp çalışmayacağını deniyorlar. Bu metodun ve uygulama alanlarının genişletilmesi için araştırmalar başladı bile. Hedefler ise hiç de hayal değil, örneğin Duchenne muskuler (kas) distrofi hastalığını iyileştirmek için, hastalardaki kök hücreler hedeflenerek telomerleri uzatılabilir, yaşlanmaya bağlı şeker ve kalp hastalıkları iyileştirilebilir ve kısacası gençleşebilir.
ASLI TAŞDEVİREN SAĞLAM